Черепашки-ниндзя уже привыкли жить в тени, а всю славу за победу над Шреддером получает Верн. Тем временем Эйприл О’Нил узнаёт, что учёный Бакстер Стокман работает на Шреддера и помогает ему организовать побег. Попытка сорвать план приводит к новым проблемам: Шреддер получает мутаген, превращает двух преступников в Бибопа и Рокстеди, а вскоре оказывается втянут в ещё более опасный заговор с пришельцем Крэнгом. Теперь черепашкам, Эйприл и Кейси Джонсу приходится снова объединиться, чтобы спасти Нью-Йорк.