Черепашки-ніндзя вже звикли жити в тіні, а всю славу за перемогу над Шреддером отримує Верн. Тим часом Ейпріл О’Ніл дізнається, що вчений Бакстер Стокман працює на Шреддера і допомагає йому організувати втечу. Спроба зірвати план призводить до нових проблем: Шреддер отримує мутаген, перетворює двох злочинців на Бібопа і Рокстеді, а згодом опиняється втягнутим у ще небезпечнішу змову з прибульцем Крэнгом. Тепер черепашкам, Ейпріл і Кейсі Джонсу доводиться знову об’єднатися, щоб урятувати Нью-Йорк.